筋肉の減少により活動能力が低下すると、さまざまな病気にかかりやすくなり、寿命の短縮につながる。糖尿病患者は高齢になると筋肉が減少しやすく、サルコペニアになりやすいことが知られているが、そのメカニズムには不明の点が多い。

　研究グループは、血糖値の上昇が「WWP1」と「KLF15」という2つのタンパクの働きを通じて、筋肉を減少させることがをはじめて明らかにした。これらのタンパクに作用する薬剤を開発できれば、筋肉減少に対する治療薬になる可能性がある。

　研究は、神戸大学大学院医学研究科糖尿病・内分泌内科学部門の小川渉教授らの研究グループによるもので、その成果は米科学誌「JCI Insight」オンライン版に掲載された。

関連情報 　糖尿病の原因のひとつは、インスリンが体内で十分に働かなくなることだ。インスリンには血糖値を調整するだけでなく、細胞の増殖や成長を促す作用もある。インスリンの作用が十分でなくなると筋肉細胞の増殖や成長が妨げられて、筋肉の減少につながると考えられている。

　研究グループは今回の研究で、血糖値の上昇自体が筋肉の減少を引き起こすという、これまで想定されていなかった糖尿病による筋肉減少のメカニズムを明らかにした。

　研究グループは、糖尿病のマウスで、筋肉量の減少にともない、転写因子である「KLF15」というタンパクの量が筋肉で増えることを発見した。転写因子は遺伝子の発現を制御する働きをもつタンパク。KLF15の場合は筋の分解や筋萎縮を起こす遺伝子の発現を増加させることで筋肉の減少を促す。

　筋肉だけでKLF15をなくしたマウスと正常のマウスと比較したところ、KLF15のないマウスは糖尿病になっても筋肉量が減らないことを確認した。糖尿病でKLF15の量が増えることが、筋肉減少の原因であることが示された。 　糖尿病では、どのようなメカニズムでKLF15が増えるかも検討。その結果、KLF15は血糖値の上昇により分解を抑制され、筋肉に蓄積されることを明らかにした。さらにその分解制御に「WWP1」というタンパクが重要な働きをしていることも突き止めた。

　WWP1は「ユビキチンリガーゼ」と呼ばれるタンパクのひとつで、ユビキチンという小さなタンパクを別のタンパクに結合させる作用をもつ。ユビキチンが多量に結合したタンパクは分解が速まる。

　今回の研究では、細胞がもつ多くのユビキチンリガーゼの中で、WWP1が特異的にユビキチンをKLF15に結合させることを発見した。血糖値が上昇すると、WWP1の量が少なくなり、その結果としてKLF15のユビキチンの結合が少なくなり、KLF15の分解が抑制されるという。 　小川教授らはこれらから、血糖値の上昇がWWP1とKLF15という2つのタンパクの量に影響を及ぼすことにより筋肉を減少させるメカニズムをはじめて明らかにした。WWP1やKLF15というタンパクが糖尿病の筋肉減少に関わることや、血糖値の上昇が筋肉の減少を促す現象を解明したのは、今回の研究がはじめてだ。

　糖尿病に加えて、加齢や運動不足などのさまざまな原因で筋肉は減る。KLF15とWWPはこれらの筋肉減少にも関わっている可能性がある。現在、筋肉減少に対する治療薬はないが、WWP1の働きを強めたり、KLF15の働きを弱める薬を開発できれば、筋肉減少の画期的な治療薬となる可能性がある。

神戸大学大学院医学研究科 糖尿病・内分泌・内科学部門
Hyperglycemia induces skeletal muscle atrophy via a WWP1/KLF15 axis(JCI Insight 2019年2月21日)