糖尿病の大規模臨床研究

Funagata Study（2）

2016-09-12T05:49:27Z

研究目的　空腹時高血糖（Impaired Fasting Glucose, IFG）が心血管疾患のリスク因子であるかどうかを調べる。

研究デザイン

　舟形町は山形県の東北部に位置し（参考図1）、農業を主な産業としています。人口移動が少なくコホート研究を実施するのに適していました。1990年から1992年にかけて、脳血管疾患などで障害のある人たち344人を除く40歳以上の舟形町の全住民を75g経口ブドウ糖負荷試験（75g-OGTT）の対象としました。2,534名（対象者の74.5%）がOGTT検査を受け、これらの人々をコホートの対象者としました。既に糖尿病と判明していた117名はOGTTの対象とはしませんでしたが、コホートには組み入れました。

参考図1：舟形町

　このコホートを、1985年のWHOの基準（参考図2）により、ブドウ糖負荷後2時間値に基づき、正常耐糖能（normal glucose tolerance, NGT）（2,016名）、耐糖能異常（impaired glucose tolerance, IGT）（382名）、糖尿病（253名、うち117名は既知の糖尿病）の3群に分類しました。

参考図2：WHO基準（1985年）によるNGT、IGT、糖尿病（左）と、ADA基準（1997年）によるNFG、IFG、糖尿病（右）。境界線上の場合は上のカテゴリーに含まれる（例えば、2時間値200 mg/dLは糖尿病に、空腹時血糖値 110 mg/dL はIFGとなる）

　各群の背景を表1に示します。NGT群に比べてIGT群と糖尿病群の平均年齢がやや高かったもののその違いは統計的には有意ではありませんでした。しかしこの違いが結果に影響する可能性もあるのでそれを考慮した解析も行いました。

表1：正常耐糖能(NGT)、耐糖能異常（IGT）、糖尿病の各群のベースラインでの背景

　初回のOGTT調査が実施された1990年6月から1996年の終わりまで舟形町に住所のある住民の死亡小票を総務庁から人口動態調査の目的外使用の許可を得て閲覧しました。研究期間中に舟形町で370人が死亡し、うち124人がコホート対象者でした。一方、舟形町役場の許可を得て転出者名簿も調査しました。研究期間中に112人が転出し、うち35人がコホート対象者でした。

統計解析

生命表法
　生命表法により総死亡と心血管疾患による死亡（冠動脈疾患と脳卒中）につき累積生存割合を計算しました。
人年法
　群間の年齢の違いを調整するために人年法を用いました。年齢は男女別に5歳間隔で層別化し、NGT群に対するIGT群、糖尿病群それぞれのオッズ比を計算しました。
Cox 比例ハザードモデル
　群間の年齢の違いを調整する別の方法としてCox 比例ハザードモデルを用いて、NGT群に対するIGT群、糖尿病群それぞれのハザード比を求めました。
　群間のハザード比を計算する際にはもう一つの群を（例えば、NGT群に対するIGT群のハザード比を求める際には糖尿病群を）存在しないものとして計算しました。
ADA基準（1997年）での再分類
　空腹時高血糖の死亡への影響を調べるために、コホート対象者を1997年のADAの基準（参考図2）に従って空腹時血糖値のみで正常（normal fasting glucose, NFG）（2,307名）、空腹時高血糖（impaired fasting glucose, IFG）（155名）、糖尿病（189名、うち117名は既知の糖尿病）に再分類して、同様の解析を行いました。

研究の結果

1985年のWHOの基準による分類（ブドウ糖負荷後2時間値のみでNGT、IGT、糖尿病に分類）での解析結果
　図1Aに示すように、7年間の追跡期間終了時点での累積生存割合はIGT群（0.916）、糖尿病群（0.898）とどちらもNGT群（0.954）と比べて有意に低下していました。NGT群と比べて、IGT群では6年目から、糖尿病群では3年目から、累積生存割合が有意に低下していました。

図1：NGT群、IGT群、糖尿病群での累積生存割合（生命表法による）
A: 総死亡についての累積生存割合
IGT群（■）、糖尿病群（●）どちらもNGT群（）と比較して有意に低い
B: 心血管疾患（冠動脈疾患と脳卒中）による死亡についての累積生存割合
やはりIGT群、糖尿病群どちらもNGT群と比較して有意に低い
* P< 0.05

　死因を心血管疾患に限定した結果が図1Bです。追跡期間終了時点での各群の累積生存割合はNGT群で0.988、IGT群で0.962、糖尿病群で0.954となり、やはり両群ともNGT群より有意に低下していました。NGT群と比べて、IGT群では4年目から累積生存割合が有意に低下しており、総死亡の場合と比べて2年早く有意な差がついていました。

図2：NFG群、IFG群、糖尿病群での累積生存割合（生命表法による）
A: 総死亡についての累積生存割合
NFG群（）とIFG群（■）との間には有意な差はないが、糖尿病群（●）ではNFG群より有意に低い
B: 心血管疾患による死亡についてもNFG群とIFG群の間に有意な差はない
* P< 0.05

　群間の年齢の違いを考慮した人年法での解析結果が表2です。NGT群と比較した総死亡のオッズ比は、IGT群で1.429 (95%CI 0.881-2.319)、糖尿病群1.743 (95%CI 0.802-3.785)でいずれも有意ではありませんでした。これはNGT群とIGT群、糖尿病群との総死亡の違いは群間の年齢の違いから来ていたということを意味します。しかし、死因を心血管疾患に限定した場合には、NGT群と比較した総死亡のオッズ比は、IGT群で2.303 (95%CI 1.022-5.188)、糖尿病群3.537 (95%CI 1.029-12.159)となり、群間の年齢の違いを考慮してもいずれも有意となっていました。

表2：オッズ比（人年法）

　Cox比例ハザードモデルでの解析結果が表3です。年齢が総死亡のリスクファクターであることがよくわかります。NGT群と比較した総死亡のハザード比は、IGT群で1.313 (95%CI 0.837-2.059)、糖尿病群で1.205 (95%CI 0.742-1.957)でいずれも有意ではありませんでした。一方、心血管死亡に関してはIGT群で2.219 (95%CI 1.076-4.577)、糖尿病群で2.274 (95%CI 1.069-4.838)でいずれも有意となっていました。

表3：Cox比例ハザードモデルによる解析

　まとめると、群間の年齢差を考慮に入れた人年法およびCox 比例ハザードモデルによる解析では、糖負荷後の高血糖はIGTの段階から心血管疾患による死亡のリスクファクターであることがわかりました。

1997年のADAの基準による分類（空腹時血糖値のみでNFG、IFG、糖尿病に分類、参考図2）での解析結果
　図2Aに示すように、総死亡についてはIFG(0.919)とNFG(0.951)との間に累積生存割合に有意な差はありませんでした。
　さらに心血管疾患による死亡に限定してもIFG(0.977)とNFG(0.985)との間に累積生存割合に有意な差はありませんでした。
　表2および表3に示すように、人年法およびCox 比例ハザードモデルによる解析でもオッズ比1.324(95%CI 0.012-140.91)、ハザード比1.136(95%CI 0.345-3.734) となり、IFGとNFGとの間に有意な差は認められず、IGTの場合と違ってIFGは心血管疾患による死亡のリスクファクターではありませんでした。

まとめ

　本研究は、日本人を対象として、IGTと糖尿病は心血管疾患による死亡のリスクファクターであること、一方IFGはそうでないことを示した重要な研究です。
　しかし、いくつか気になる点もあります。まず、IFGの心血管疾患による死亡数が少ない（3名）ことです。このため人年法での信頼区間は0.012〜140.91と極めて広くなっています。検定で有意となった場合にはほぼ差があると考えてよいと思われますが、有意とならなかった場合には、「差がなかった」だけでなく「差があったのに検出できなかった」可能性も考慮する必要があります。一般に、イベント数が少ないほど検出力は低くなるので、IFGは心血管疾患による死亡のリスクファクターであるのにそれを検出できなかった、という可能性もあります。
　また、心血管疾患による死亡がIFGやIGTの段階で起きているのか、それとも糖尿病への進展後に起きているのか、というのも気になるところです。ピマインディアンについての研究ですが、心血管死亡のリスクはIFGやIGTでは増加せず、糖尿病に進展した後に増加する、という報告もあります（Diabetes Care 2008;31:488-492）。もし、心血管疾患による死亡が糖尿病への進展後に起きているのであれば、IFGとIGTとの心血管疾患への影響が同程度であったとしても、糖尿病への進展速度の違いからこの2つの間の差が生じてくる可能性も考えられます。また年齢については考慮されていますが、血圧や喫煙、コレステロールなどの他のリスクファクターの影響が考慮されていないのもやや残念なところです。
　しかしながら日本人を対象として、しかも全住民を対象にOGTTを実施した本研究の価値は非常に大きく、日本人についてのエビデンスを語る際には必ずといってよいほど言及される研究です。

Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, Igarashi K, Kato T, Sekikawa A. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999;22:920-924.
Abstract（PubMed）

Kim NH, Pavkov ME, Looker HC, Nelson RG, Bennett PH, Hanson RL, Curtis JM, Sievers ML, Knowler WC. Plasma glucose regulation and mortality in pima Indians. Diabetes Care 2008;31:488-492.

]]> 今回は山形県舟形町で実施された、空腹時高血糖や食後高血糖と総死亡および心血管疾患による死亡との関連を調べた研究について解説します。本研究はランダム化比較研究ではないため少しエビデンスレベルは低くなりますが、日本から発せられた糖尿病に関する重要な研究ということで、ご紹介いたします。

Funagata Study（1）

2016-09-12T04:37:56Z

研究目的　山形県舟形町において糖尿病およびIGTの有病割合を調べる。

研究デザイン

　舟形町は山形県の東北部に位置し農業を主な産業としています。舟形町は中央部の舟形地区と東の長沢地区、西の堀内地区の3地区に分かれています。1979年から各地区で40歳以上の住民を対象に、食後の尿糖でスクリーニングし陽性の場合にブドウ糖負荷試験を実施するという糖尿病の集団検診を実施していました。しかし尿糖でスクリーニングすると見逃しが多くなる可能性があり、1990年から尿糖でのスクリーニングをせずに75g経口ブドウ糖負荷試験（75g-OGTT）を実施していました。本研究の対象者は脳血管疾患などで障害のある人たち123人を除く45歳以上の舟形地区の全住民としました。1,163名の対象者のうちすでに糖尿病と判明していた52名はOGTTの対象とはしませんでした。
　OGTT受診率を上げるために事前に町のリーダーたちとのミーティングを開いてOGTTの重要性を説明したり、糖尿病についての勉強会を開催したりしました。また当日には車を持っていない人や遠方の人たちのためにバスを出しました。
　OGTT受診者は前日の夜8時以降は絶飲食とし、朝7時に糖負荷検査の前採血をしました。採血から10分以内に75gのグルコースを摂取し2時間後に再度採血をしました。血液はフッ化ナトリウムを含む採血管に移して15分間遠心したのち血清を4℃で保存しました。血糖値はグルコースオキシダーゼ法で測定しました。
　OGTTはNDDG（National Diabetes Data Group、米国国立糖尿病データグループ）の勧告に従って1)対象者は前日の夜から10-16時間の絶食、2)朝に実施、3)空腹時の静脈血、4)75gのグルコースか同等の炭水化物、の条件で実施されました。本研究ではブドウ糖溶液のかわりにトレーランGを使用しました。
　OGTTを実施する際に、NDDGは2時間まで30分ごとの採血を推奨していましたが、WHOでは空腹時と2時間後の採血だけでよしとしていました。本研究では空腹時と2時間後の採血としました。国際比較を可能にするためにOGTTの結果は1980年のWHOの基準（参考図）に従って分類しました。

図1：舟形町。人口は1990年時点

図2：対象者選択の流れ図

参考図：WHO基準（1980年）によるOGTT結果の分類
境界線上の場合は上のカテゴリーに含まれる（例えば、
2時間値140mg/dLはIGTに、空腹時血糖値140mg/dL
は糖尿病となる）

研究の結果

　OGTTの対象者1,111名のうち868名が実際にOGTTを受診しました。うち4名は下痢や嘔吐、全量を摂取できなかったなどの理由でOGTTを完了できなかったため、解析には残る864名のデータを使用しました（表1）。

表1：年齢、性別ごとの人数、既知糖尿病、OGTT対象者、OGTT完了者

　45-54歳での参加率がやや低かったものの、他の年代では70%以上の参加率で、全体での参加率は77.8%でした。これは海外の他の研究と比べても遜色のない数字で、全体の有病割合を推定するのに十分な参加率だと考えられました。参加者のBMIは男性で23.4±3.4、女性で24.2±3.5でした（平均±標準偏差）。
　既知の糖尿病、今回の検査でわかった糖尿病、IGTそれぞれの人数を表2に示します。糖尿病の有病割合はほぼ年齢とともに増加していました。IGTと診断されたのは152名で糖尿病の約1.5倍で、やはりほぼ年齢とともに増加していました。
　糖尿病とIGTをまとめると耐糖能に異常のある者は28.5%（男性25.2%、女性30.9%）でした。

表2：年齢、性別ごとの糖尿病、IGTの有病割合

　表3に示すように、年齢を調整した有病割合（1985年の日本の人口を基準にして直接法で計算）は糖尿病が10.4%（男性8.8%、女性14.0%）、IGTが15.3%（男性11.9.%、女性16.6%）でした。

表3：糖尿病、IGTの年齢調整有病割合

まとめ

　本研究は地域の住民ベースで全員をOGTTの対象者として、糖尿病およびIGTの有病割合を調べた重要な研究です。この研究が行われた当時には日本人の糖尿病有病割合は2%前後だろうと思われていたようです。同じ研究者らが1988年に山形県小国町で実施した、尿糖を1次クリーニングとしたOGTTによる調査でも糖尿病有病割合は3.82%、年齢調整有病割合は2.72%でした（男女に有意差なし）。これらに比べて本研究での有病割合はかなり高いですが、1997年のヘモグロビンA1cを用いた糖尿病実態調査では40歳以上で男性12.4%、女性9.2%と本研究に近い数字が出ています。また本研究と同じ1993年に発表された福岡県久山町での調査結果でも年齢調整後の糖尿病有病割合は男性12.7%、女性8.4%と報告されており、本研究の結果は妥当なものであることがわかりました。
　日本人では男性の方が女性より糖尿病有病割合が高いのが一般的ですが、本研究では逆になっています。この原因は明らかではありませんが、その後行われた調査では年齢調整後の有病割合は1995〜1997年には男性8.7%、女性8.1%、2000〜2002年には男性12.4%、女性11.2%と男性の有病割合の方が高くなっています。

Sekikawa A, Tominaga M, Takahashi K, Eguchi H, Igarashi M, Ohnuma H, Sugiyama K, Manaka H, Sasaki H, Fukuyama H, et al.
Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance in Funagata area, Japan.
Diabetes Care 1993;16:570-574.
Abstract（PubMed）

]]> 今回は山形県舟形町で実施された、糖尿病およびIGTの有病割合を調べた研究について解説します。本研究はランダム化比較研究ではないため少しエビデンスレベルは低くなりますが、日本から発せられた糖尿病に関する重要な研究ということでご紹介いたします。

UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) (2)

2009-12-11T06:31:07Z

研究目的　2糖尿病患者において、血圧を厳格にコントロールすることで血管合併症の発症・進展を抑制できるかどうかを調べる。

研究デザイン

図1　割付の概略

　UKPDSの参加者のうち高血圧の人たち（内服なしで血圧160/90mmHg以上、または降圧薬内服中で血圧150/85mmHg以上）を対象としました。血圧スタディに参加した20施設でリクルートされた4,297名のうち血圧スタディの開始（1987年）前に243名が死亡か追跡不能になっており、残る4,054名のうち高血圧だったのは1,544名(38％)でした（図1）。除外基準は、治療上厳格な血圧コントロールが必要な人、治療上β遮断薬が必要な人、重篤な血管疾患のある人、重篤な疾患のある人、β遮断薬が禁忌の人、妊娠中の人、参加を拒否した人、としました。1,544名中396名が除外され残った1,148名（内服なしで血圧160/90mmHg以上が727名、降圧薬内服中で血圧150/85mmHg以上が421名）が1987年から1991年の間に血圧スタディにエントリーしました。対象者の背景因子を示したものが表1です。

表1	厳格コントロール群と通常コントロール群の対象者のベースラインでの背景

　対象者を内服のありなし別に、厳格コントロール群と通常コントロール群に無作為に割り付けました。
　厳格コントロール群（758名）では血圧の目標を150/85mmHg未満とし、400名がアンギオテンシン変換酵素阻害薬（カプトプリル）に358名がβ遮断薬（アテノロール）に割り付けられました。通常コントロール群には390名が割り付けられ、血圧の目標を180/105mmHg未満（開始時は200/105だったが1992年にこの値に変更）としアンギオテンシン変換酵素阻害薬とβ遮断薬は使わないようにしました。
　割付は血糖コントロール、血圧コントロールの組み合わせでバランスがとれるように考慮しました。
　カプトプリルは25mgを1日2回から開始し、50mgを1日2回に増量しました。アテノロールは1日50mgとし、必要なら100mgまで増量しました。割り付けられた薬剤の最大用量でも目標に達しない場合には他の薬剤を追加しました。

　参加者は3〜4ヵ月毎に受診し、血糖値、血圧、体重を測定し、血糖値や血圧が目標に達していない場合は薬剤の調節を行いました。

　UKPDS血糖スタディのエントリー時とその後3年ごとに参加者は眼底や視力、胸部レントゲン、心電図などの検査を受けました。血圧スタディの開始がこの定期検査の時期と一致しているとは限らないため、ベースラインとしては3年前までの検査結果を利用可能としました。
　視力は1989年まではスネルチャートで、それ以降はETDRSチャートを使って、矯正視力を測定しました。
　網膜症は眼底写真によりETDRSスケールを用いて評価しました。
　神経障害は膝蓋腱反射とアキレス腱反射および振動計で評価しました。

エンドポイント
　主たる解析は3つの主要エンドポイント（糖尿病関連エンドポイント、糖尿病関連死、総死亡）について行われました。（UKPDS(1)を参照）
　また異なるタイプの血管疾患への影響を見るために、4つの2次エンドポイント（心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患による死亡と足切断、細小血管合併症）についての解析も実施されました。
　また網膜症の進行、視力低下などについて3年ごとに調査し、代理エンドポイントとして設定しました（図7参照）。

統計解析
　解析は厳格コントロール群と通常コントロール群についてITTベースで行われました。
　複合エンドポイントについては95％信頼区間を、単独エンドポイントについては99％信頼区間を計算しました。同様に3年ごとに評価された代理エンドポイントについても99％信頼区間を計算しました。

研究の結果

　1997年9月30日に研究は終了しました。
　追跡期間の中央値は8.4年でした。

血圧コントロール

図2	9年間の平均血圧の推移（厳格コントロール群297名、通常コントロール群156名）

　割り付け時点での両群の血圧はほぼ同じでした（表1）。
　9年間追跡した者の平均血圧は厳格コントロール群(297名)で144(14)/82(7)mmHg、通常コントロール群(156名)で154(16)/87(7)mmHgで(p＜0.0001)、収縮期血圧の差は10(95％CI 9〜12)、拡張期血圧の差は5(95％CI 4〜6)でした。
　9年目では血圧150/85mmHg未満の人は厳格コントロール群で56％、通常コントロール群で37％、また180/105mmHg未満の人は厳格コントロール群で96％、通常コントロール群で91％でした。

図3	目標血圧を達成するのに必要とした降圧薬の数の推移

　図3は降圧薬の増えていく様子を示したもので、9年目には厳格コントロール群で29％、通常コントロール群で11％が3剤以上の薬を必要としていました。

血糖コントロール
　1〜4年目でのHbA1Cは両群とも7.2％で5〜8年目では厳格コントロール群8.3％、通常コントロール群8.2％でした。

糖尿病関連エンドポイント
　通常コントロール群と比べて、厳格コントロール群では糖尿病関連エンドポイントで24％の低下が認められました(p=0.0046)。

死亡
　糖尿病関連死では32％の低下が認められました(p=0.019)が、総死亡では有意な差はありませんでした。

図4	厳格コントロール群と通常コントロール群での合併症の発生状況と相対リスク

図5	厳格コントロール群と通常コントロール群でのカプラン・マイヤー曲線

　細小血管合併症、糖尿病関連死とも厳格コントロール群で合併症が抑制される傾向は最初の3年間で明らかになっていました。

大血管合併症
　通常コントロール群と比べて、厳格コントロール群では心筋梗塞で21％の低下が認められましたが統計的に有意ではありませんでした。
　脳卒中では44％の低下が認められました(p=0.013)。
　下肢切断は49％の低下が認められましたが統計的に有意ではありませんでした。

　大血管合併症をまとめると通常コントロール群と比べて、厳格コントロール群では34％のリスクの低下が認められました(p=0.019)。

細小血管合併症
　通常コントロール群と比べて、厳格コントロール群では細小血管合併症で37％の低下が認められました(p=0.0092)。

NNT
(Numbers needed to treat)
　10年間で1人が合併症になるのを予防するために治療が必要な人数は6.1 (2.6〜9.5)で、この人数は糖尿病関連死では15.0 (12.1〜17.9)でした。

単独エンドポイント
　心不全のリスクは56％低下(p=0.0043)、光凝固は35％の低下(p=0.023)でした。
　腎不全については低下の傾向が認められましたが、その差は統計的に有意ではありませんでした。
　事故やがんなどの死亡、またその他の原因による死亡や原因不明の死亡については両群間で有意な差はありませんでした。

図6	厳格コントロールと通常コントロール群での各エンドポイントの発生状況と相対リスク

代理エンドポイント

網膜症と視力
　追跡期間の中央値が4.5年のところから厳格コントロール群ではベースラインから2段階以上網膜症が悪化した人が通常コントロール群と比べて少なくなり、追跡期間の中央値が7.5年では34％の低下が認められました(p=0.004)（図7）。これは光凝固を必要とした人が少なかったためもありますが、光凝固を除外しても有意なリスクの低下が認められました。
　9年目ではETDRSチャートで3行以上の視力低下の人が厳格コントロール群では通常コントロール群と比べて少なくなり、47％の低下が認められました(p=0.004)。
　運転を避けた方がよいほどの視力低下（スネル視力表＜6/12 または ETDRSチャート＞0.3、小数視力では0.5未満に相当）の人の割合は厳格コントロール群で28％低下していましたがその差は有意ではありませんでした(p=0.20)。

ミクロアルブミン尿と蛋白尿、神経障害
　6年目の時点で厳格コントロール群では尿中アルブミン排泄が50mg/L以上の人が通常コントロール群と比べて少なくなり、29％のリスク低下(p=0.009)が認められました。300mg/L以上の蛋白尿も有意ではありませんでしたが39％低下していました(p=0.061)。
　しかし9年目の時点では50mg/L以上アルブミン尿も300mg/L以上の蛋白尿も両群間で有意な差はありませんでした。
　血清クレアチニン値や血清クレアチニン値が2倍以上になった人の割合は両群間で有意な差はありませんでした。

心電図異常
　追跡期間の中央値が7.5年の時点で厳格コントロール群では心電図上異常Q波のある人が通常コントロール群と比べて少なくなり48％のリスク低下が認められました（p=0.007）。
　大血管疾患関連のその他の代理エンドポイントには両群間で有意な差は認められませんでした。

図7	厳格コントロールと通常コントロール群での代理エンドポイントの発生状況と相対リスク

副作用
　重症の低血糖の累積頻度は厳格コントロール群で6.1％、通常コントロール群で4.4％と両群間で有意な差はありませんでした。通常コントロール群で1人が低血糖のため死亡しました。
　体重増加も厳格コントロール群で＋2.0kg、通常コントロール群で＋1.3kgと両群間で有意な差はありませんでした(p=0.13)。

まとめ

　本研究は糖尿病合併症の発症や進展に血圧が関与することを示した重要な研究です。本研究以前には糖尿病の患者さんの血圧コントロールにはあまり注意が払われていませんでした。このことは本研究の通常コントロール群の血圧の目標値が200/105 mmHgだったことからもわかります。目標値はその後変更されましたがそれでも180/105 mmHgです。現在では考えられないようなこの目標値が、当時は特に倫理的な問題もないと見なされていました。本研究により糖尿病の患者さんでの血圧コントロールの重要性が明らかになり、その後多くの研究が行なわれ、現在では血圧管理は糖尿病治療において重要な要素となっています。本研究はUKPDSの中で実施されたためにあまり目立っていないかもしれませんが、糖尿病治療戦略の転回をもたらした非常に大きな意味を持つ研究と言えるでしょう。

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703-713. (PubMedのAbstract: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 9732337)

]]> 今回はUKPDS内で実施された、厳格な血圧コントロールによる血管合併症の発症・進展の抑制効果を調べた研究について解説します。

UKPDS

2008-10-17T05:30:00Z

研究目的

　2型糖尿病患者において、血糖値を正常に近付けることで糖尿病による血管合併症の発症・進展を抑制できるかどうかを調べる。

研究デザイン

　UKPDSが計画された当時には、2型糖尿病において厳格な血糖コントロールが合併症を抑制するかどうかは知られていませんでした。それどころか当時の唯一の大規模研究であったUGDP(University Group Diabetes Program)では血糖コントロール改善により心血管疾患は減少せず、むしろスルホニル尿素薬（トルブタマイド）では死亡が増加するという結果が出ていました。
　さらにインスリン治療によって動脈硬化が進行しうるという可能性が提出され、このため、UKPDSでは厳格な血糖コントロールによる合併症抑制効果に加えて、血糖コントロールに用いる薬剤による違いなども検討するように計画されたために、研究デザインはかなり複雑なものとなっています。

　研究デザインの概略は以下の通りです（図1、参考図1）。
　1977年から1991年までの間に英国の23施設（15施設で開始、後に8施設追加）の診療圏内で新規に糖尿病と診断された25〜65歳の者を候補者としました（各施設は診療圏内の一般医（general practitioner）にすべての該当者を紹介してくれるよう依頼しました）。これらの該当者のうち2回の空腹時血糖値がいずれも6mmol/L (108mg/dL)より高かった者を適格としました。
　7616名の紹介患者中、除外基準（尿中ケトン＞3mmol/L、血清クレアチニン＞175μmol/L(2mg/dL)、心筋梗塞後1年以内、狭心症、心不全、2回以上の大血管イベント、レーザー治療が必要な網膜症、悪性高血圧、コントロール不能な内分泌疾患、インスリン治療が好ましくない職業、重篤な疾患、理解力不十分、参加拒否）に該当する2514名を除外し、残った5102名の候補者に3カ月間の食事療法を行った後、空腹時血糖値が109mg/dL以上270mg/dL以下の者4209名を研究の対象者としました。
　対象者のうち非肥満者（体重が理想体重〈メトロポリタン生命保険会社の体重表による〉の120%以下）をインスリンによる強化療法群、スルホニル尿素薬（以下、SU薬と略）による強化療法群、従来治療群にそれぞれ30%、40%、30%の割合でランダムに割り付けました。SU群は、はじめの15施設ではクロルプロパミドとグリベンクラミドに、追加の8施設ではクロルプロパミドとグリピザイドに半分ずつで割り付けました。肥満者（体重が理想体重の120%を超える）にはさらにメトホルミンによる強化療法が加わり、最終的にインスリンによる強化療法群、SU薬による強化療法群（クロルプロパミドとグリベンクラミドに半分ずつ）、メトホルミンによる強化療法群、従来治療群にそれぞれ24%、32%、20%、24%の割合でランダムに割り付けました。
　従来治療群は食事療法を中心とし、高血糖による症状を起こさないこと、空腹時血糖値15mmol/L(270mg/dL)未満、3カ月ごとの食事指導で体重を維持すること、を目標としました。
　従来治療群の対象者は3カ月ごとに受診し、栄養士から標準体重に近い体重を維持することを目的とした食事指導を受けました。
　強化療法群は、空腹時血糖値6mmol/L未満を目標とし、インスリン群ではさらに食前血糖値4〜7mmol/L(72〜126 mg/dL)を目標としました。食事療法は継続しました。当初の研究計画では著明な高血糖（空腹時血糖値＞15mmol/Lまたは高血糖症状）が起こるまでは割り付けられた治療を続けることになっていましたが、高血糖が頻発するようになってきたためプロトコルを改訂し、SU薬極量でも空腹時血糖値＞6mmol/Lの場合にはメトホルミンを追加できるようにしました。さらに1988年に追加の8施設が参加したときには、SU薬極量でも空腹時血糖値＞6mmol/Lの場合にはメトホルミンでなくインスリンを追加することとしました。
　登録期間は1977年から1991年、追跡期間は1997年までで追跡期間の中央値は10.0年でした。

図1　研究の概略

参考図1　割付の概要

エンドポイント
　21の単独エンドポイント（図4参照）に加えて、さらに複合エンドポイントを以下のように定義しました。

糖尿病関連エンドポイント（突然死、高血糖あるいは低血糖による死亡、心筋梗塞、狭心症、心不全、脳卒中、腎不全、足切断（1指以上）、硝子体出血、網膜光凝固、失明、白内障手術）
糖尿病関連死（心筋梗塞・脳卒中・末梢血管疾患・腎疾患・高血糖・低血糖による死亡、突然死）
総死亡
細小血管合併症（光凝固が必要な網膜症、硝子体出血、腎不全）

統計解析
　1970年代後半にUKPDSが開始されたときには、血糖コントロール改善により糖尿病関連エンドポイントは40%減少すると想定されていました。これは正常耐糖能の場合と比べて糖尿病患者の心血管イベントのリスクが最低でも2倍であること、血糖値が正常なら細小血管合併症は起こらないこと、などから合理的な仮定と考えられました。死亡と心血管イベントについて40%の差を見いだすのに必要なサンプルサイズは有意水準1%、検出力81%で3600と計算されました。
　しかし1987年の時点ではこれらの複合エンドポイントのいずれにおいても差は認められず40%のリスク低下は期待できないことが明らかになりました。そして、1980年代中頃の他の研究によって、現実的なリスク減少は15%であると考えられました。これによってUKPDSは3867人を対象に1997年の研究終了時点までの追跡期間の中央値が11年となるように変更されました。1992年の時点では1%の有意水準での検出力は糖尿病関連エンドポイントで81%、糖尿病関連死で23%と計算されました。
　強化療法群と従来治療群との比較には全23施設の3867名のデータが用いられました（参考図1での濃い水色の部分と濃い赤色の部分との比較）。
　各強化療法（クロルプロパミド、グリベンクラミド、インスリン）についての解析には、はじめの15施設（これらの施設では著明な高血糖が起こるまで割り付けられた治療を継続しました）の3041名のデータが用いられました（参考図1での薄い水色の部分と薄い赤色の部分との比較）。
　血糖値などのデータの推移は、各年での横断の値と10年間追跡コホート（従来治療群461名、強化療法群1180名）の値で見ました。

研究の結果

　メトホルミン群以外の強化療法群と従来治療群の間で合併症の発現について比較しました。
　強化療法群と従来治療群との比較の3867名の対象者と、各強化療法についての比較の3041名の対象者のベースラインでの背景を示したものが表1と表2です。
（本研究でのHbA1C値とDCCTにおけるそれとの間にはHbA1C(UKPDS) = 1.104×HbA1C(DCCT)−0.7336の関係があります。）
　強化療法群と従来治療群との比較では追跡期間の中央値は10.0年(IQR 7.7〜12.4)であり、各強化療法についての解析では追跡期間の中央値は11.1年(同 9.0〜13.0)でした。
（注：IQR はinterquartile range の略でデータを大きさ順に並べたときの下から1/4と3/4の値）

　割り付けられた治療と実際の治療での追跡人年を示したものが表3です（参考図2も参照）。従来治療群で食事療法だけで血糖値を維持できた人は多くはありませんでした。
　

参考図2　強化療法群と従来治療群での実際の治療の推移

空腹時血糖値、HbA1C、体重、血中インスリン値の推移
　従来治療群では空腹時血糖値、HbA1Cともに徐々に上昇しました。
　強化療法群では空腹時血糖値、HbA1Cともに最初の1年間は低下しましたが、その後は従来治療群と同様に上昇しました。両群間でのHbA1Cの差は研究期間中を通じて保たれており、従来治療群と比べて強化療法群で有意に低くなっていました（10年間を通じての中央値はそれぞれ7.9%、7.0%、p＜0.0001）。

図2	強化療法群と従来治療群での空腹時血糖値、HbA1C、体重、空腹時血中インスリン値の推移

　各強化療法での10年間を通じてのHbA1Cの中央値はクロルプロパミド群 6.7%、グリベンクラミド群 7.2%、インスリン群 7.1%でいずれの群でも従来治療群の 7.9%より有意に低下していました(p＜0.0001）。
　HbA1Cはクロルプロパミド群でグリベンクラミド群より有意に低下していましたが(p=0.008)、どちらの群もインスリン群とは有意な差はありませんでした。
　体重は従来治療群に比べ強化療法群で有意に大きく増加しました(上述した10年間追跡コホートの10年目で従来治療群と比べて+3.1kg、p＜0.0001）。クロルプロパミド群でグリベンクラミド群でも従来治療群に比べ体重が有意に増加していましたが、インスリン群ではSU群よりもさらに体重が増加していました。すなわち、10年間追跡コホートの10年目で、クロルプロパミド群で2.6kg (p＜0.001)、グリベンクラミド群で1.7kg (p＜0.001)、インスリン群で4.0kg (p＜0.0001)、従来治療群と比較して体重増加が認められました。
　空腹時の血中インスリン値は強化療法群で上昇し、10年間を通じての中央値では従来治療群より17.9pmol/L(p＜0.0001)上昇していました。SU群でのインスリン値ははじめの3年間は従来治療群より大きく上昇しました。インスリン群では使用量が増加してきた6年目からさらなる上昇が認められました。

図3	各強化療法群と従来治療群での空腹時血糖値、HbA1C、体重、空腹時血中インスリン値の推移

合併症リスク
　強化療法群と従来治療群との合併症の発現についての比較が図4です。
　合併症の相対リスクは、糖尿病関連エンドポイントで0.88（95%信頼区間 0.79〜0.99）、糖尿病関連死で0.90（同 0.73〜1.11）、総死亡で0.94（同 0.80-1.10）、細小血管合併症で0.75（同 0.60〜0.93）となりました。10年間でのどの単独エンドポイントも起こさないことについてのNNT(number needed to treat)は19.6人(同 10〜500)、無合併症期間（半数の人が最低一つの合併症を起こすまでの期間）は強化療法群で14.0年、従来治療群で12.7年となりました(p=0.029)。
　従来治療群に比べ強化療法群は細小血管合併症が25%抑制されており(p=0.0099)、その大部分は光凝固術施行の差によるものでした。
　強化療法群間では細小血管合併症および光凝固術の施行についての有意な差は認められませんでした。

図6　強化療法群と従来治療群での複合エンドポイントに関するカプラン・マイヤー曲線

　年に1回以上の低血糖発作を起こした者は、重篤な低血糖、すべての低血糖ともに強化療法群で有意に多くなっていました（図7）。

図7	強化療法群と従来治療群での低血糖の発生頻状況（実際の治療）

図8	各強化療法群と従来治療群での低血糖の発生頻状況（実際の治療）

　強化療法群の中で実際の治療で比較すると、重篤な低血糖、すべての低血糖ともインスリン治療で多くなっていました（図8）。
　はじめの10年間割り付けられた治療を行っている間に年に1回以上の重篤な低血糖を起こした者の割合は平均で、クロルプロパミド 0.4%、グリベンクラミド 0.6%、インスリン 2.3%、従来治療 0.1%であり、すべての低血糖ではクロルプロパミド 11.0%、グリベンクラミド 17.7%、インスリン 36.5%、従来治療 1.2%でした。
　ITT（intention-to-treat）解析では、重篤な低血糖では、クロルプロパミド 1.0%、グリベンクラミド 1.4%、インスリン 1.8%、従来治療 0.7%であり、すべての低血糖ではクロルプロパミド 16%、グリベンクラミド 21%、インスリン 28%、従来治療 10%でした。従来治療群での低血糖は反応性低血糖でした。

まとめ

　大血管合併症と細小血管合併症をまとめて複合エンドポイントにしてしまったため個々のエンドポイントについてははっきりしないところもありますが、厳格な血糖コントロールが2型糖尿病においても細小血管合併症の発症・進行を抑えることが明らかになりました。個々の大血管合併症については有意な結果は得られませんでした。死亡や大血管合併症のイベント数が細小血管合併症と比べて極端に少ないというわけでもないので、死亡や大血管合併症については厳格な血糖コントロールは効果がないかあってもその効果はあまり大きくない、ということが言えそうです。またSU薬やインスリンによる心血管への悪影響は認められませんでした。両群とも徐々に体重が増加し血糖コントロールも悪化している、などの問題点はありますが、厳格な血糖コントロールが2型糖尿病においても細小血管合併症の発症・進行を抑えること、少なくとも大血管合併症を増悪させるということはないことを示した重要な研究です。

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853. (PubMedのAbstract: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9742976）

]]> 今回は本研究の主目的の一つである強化療法群と従来治療群での血管合併症の発症・進展の比較について解説します。

Kumamoto study

2008-01-10T08:08:05Z

研究目的　2型糖尿病患者において、血糖値を正常に近付けることで糖尿病による血管合併症の発症・進展を抑制できるかどうかを調べる。

研究の対象

　インスリン治療中の2型糖尿病の患者さん110人を対象として、DCCTと同様の研究デザインで行なわれました。対象者のうち網膜症、腎症をともに有さない（24時間の尿中アルブミン排泄量が30mg未満）患者さん55人が「一次予防群」の、また単純網膜症があり、24時間の尿中アルブミン排泄量が300mg未満の患者さん55人が「二次介入群」の対象となりました。

研究の方法

　一次予防群、二次介入群それぞれで、患者さんを「従来インスリン療法」群（CIT群）と「強化インスリン療法」群（MIT群）にランダムに割り振りました。CIT群は2型糖尿病に対する当時の標準的なインスリン治療（中間型インスリンを1日に1ないし2回注射）を続け、MIT群は1日3回以上のインスリン注射（各食前に速効型インスリンを、就寝時に中間型インスリンを注射）を行ないました。CIT群は高血糖、低血糖による症状を起こさないこと、空腹時血糖値が140mg/dL未満になることを目標とし、MIT群は、空腹時血糖値が140mg/dL未満、食後2時間値が200mg/dL未満、HbA1Cが7.0%未満、血糖値の変動を表わす指標であるMAGE （mean amplitude of glycemic excursions）が100mg/dL未満を目標としました。

研究期間

　登録期間は1987年から1988年、追跡期間は6年でした。

結果の概要

　一次予防群、二次介入群のいずれにおいても強化療法群（MIT群）で血糖コントロールが良好に保たれ、合併症も抑制されました。

　研究結果をもう少し細かくみてみましょう。

　研究開始時点での対象者の背景を示したものが表1です。一次予防群、二次介入群のいずれにおいてもCIT群とMIT群の間で有意な差のある項目はありませんでした。

血糖コントロール：

図1　研究期間中の血糖コントロールの状況

　MIT群では強化インスリン療法の開始後3カ月目で良好な血糖コントロールを達成し、6年間の研究期間中も維持されました。一方、CIT群では研究開始後も血糖コントロールに大きな変化は認められませんでした。6年間の平均では空腹時血糖値がMIT群126±36mg/dLに対してCIT群164±50mg/dL、HbA1CがMIT群7.1±1.1%に対してCIT群9.4±1.5%とMIT群で有意に低下していました（図1）。

網膜症：

図2　網膜症の累積悪化率

　網膜症の進展状態を19段階に分類して評価し、6カ月おきに行う眼底検査で経過を追いました。2段階以上進んだ場合を網膜症の発症または進展としました。

発症予防（一次予防）の効果；網膜症の6年間累積発症率はMIT群7.7%に対してCIT群32.0%（P=0.039）とMIT群で有意に低下していました。網膜症を発症したのはMIT群では2人、CIT群では8人で、光凝固が必要になった人はいませんでした（図2上）。
進展予防（二次介入）の効果；網膜症の6年間累積悪化率はMIT群19.2%に対してCIT群44.0%（P=0.049）とMIT群で有意に低下していました。網膜症が増悪したのはMIT群では5人、CIT群では11人でした。MIT群で2人、CIT群で3人が光凝固が必要になりました（図2下）。

　両群をまとめると、網膜症の6年間累積悪化率はMIT群13.4%に対してCIT群38.0%（P=0.007）とMIT群で有意に低下し、強化インスリン療法による厳格な血糖コントロールにより網膜症悪化のリスクは69%（95%信頼区間 24-87%）低下しました。光凝固が必要になったのはどちらの群でも血糖コントロールの不良（9.6±1.0%）な人たちでした。

腎症：

図3　腎症の累積悪化率

　腎症を正常アルブミン尿（24時間の尿中アルブミン排泄量が30mg未満）、微量アルブミン尿（24時間の尿中アルブミン排泄量が30mg以上300mg未満）、アルブミン尿（24時間の尿中アルブミン排泄量が300mg以上）の3段階に分け、1段階以上進展した場合を腎症の発症、進展としました。

発症予防（一次予防）の効果；腎症の6年間累積発症率はMIT群7.7%に対してCIT群28.0%（P=0.032）とMIT群で有意に低下していました。6年間でCIT群では5人、MIT群では2人が微量アルブミン尿に進展し、CIT群で2人がアルブミン尿へ進展しました（図3上）。
進展予防（二次介入）の効果；腎症の6年間累積悪化率はMIT群11.5%に対してCIT群32.0%（P=0.044）とMIT群で有意に低下していました。6年間でCIT群では6人、MIT群では3人が微量アルブミン尿に進展し、CIT群で2人がアルブミン尿へ進展しました（図3下）。

　両群をまとめると、腎症の6年間累積悪化率はMIT群9.64%に対してCIT群30.0%（P=0.005）とMIT群で有意に低下し、強化インスリン療法による厳格な血糖コントロールにより腎症悪化のリスクは70%（95%信頼区間 14-89%）低下しました。
　また研究開始時と6年後の24時間尿中NAG排泄量を比較すると、CIT群で7.3±2.5Uから7.7±4.2Uへ増加していたのに対して、MIT群では7.2±2.4Uから6.2±2.1Uへと減少しており、両群間で有意な差が認められました（P＜0.05）。

神経障害：
　研究開始時と比べた6年後の正中神経伝導速度は、MIT群では運動、感覚神経とも有意に増加（改善）していたのに対して、CIT群では感覚神経は研究開始時に比べて有意に低下（悪化）しており、CIT群とMIT群の間で有意な差が認められました（P＜0.05）。振動覚の閾値を研究開始時と6年後で比較すると、MIT群ではわずかに上昇（悪化）しましたが有意ではなかったのに対して、CIT群では有意に上昇（悪化）しており（P＜0.05）、CIT群とMIT群の間で有意な差が認められました（P＜0.05）。
　6年後の起立性低血圧と心電図R-R間隔は、MIT群ではわずかに改善していたのに対して、CIT群ではわずかに悪化していました（表2）。

網膜症、腎症の悪化と血糖コントロールとの関連：

　網膜症、腎症が悪化した人たちと悪化しなかった人たちの血糖コントロールの様子を見たものが表3です。網膜症、腎症が悪化した人たちでは、そうでなかった人たちと比べて血糖コントロールが有意に悪かったことがわかります。
　一次予防群、二次介入群をまとめて、網膜症、腎症の悪化率とHbA1C、空腹時血糖値、食後2時間血糖値との関連をみたものが図4です。HbA1C、空腹時血糖値、食後2時間血糖値が上昇するに従って、網膜症、腎症の悪化率も上昇していますが、HbA1Cが6.5%未満、空腹時血糖値が110mg/dL未満、食後2時間血糖値が180mg/dL未満では網膜症、腎症の悪化は認められませんでした。

図4　網膜症、腎症の悪化率とHbA1C、空腹時血糖値、食後2時間血糖値との関連

低血糖：
　研究期間中に、MIT群では6人、CIT群で4人が軽度の低血糖を起こしましたが、昏睡や痙攣や他人の助けを必要とする重篤な低血糖を起こした人はいませんでした。

その他（大血管合併症など）：
　研究期間中にMIT群では1名が突然死（おそらく心筋梗塞による）し、もう1名が間欠性跛行を発症しました。CIT群では1名が脳梗塞で死亡し、1名が狭心症を、2名が間欠性跛行を発症しました。心血管、脳血管、末梢血管イベントの総数はCIT群でMIT群の2倍でした（100人年あたり1.3と0.6）。イベント総数が少ないのではっきりしたことはいえませんが、強力な血糖コントロールは大血管合併症の進展も抑制した可能性があります。
　MIT群、CIT群ともに6年間でBMIの軽度上昇が認められましたが、有意ではありませんでした（MIT群で20.5±2.1から21.2±2.1、CIT群で20.3±2.8から21.9±2.8）。

まとめ

　Kumamoto studyの結果、2型糖尿病においても厳格な血糖コントロールにより細小血管合併症の発症、進展を抑えることができることが明らかになりました。1型と2型の違い、人種の違いがありますが、厳格な血糖コントロールによる合併症抑制効果を別項で解説しているDCCTと比較すると網膜症についてはDCCTと同程度の抑制効果であり、腎症はKumamoto studyのほうが大きな抑制効果がありました（この差は日本人が腎症になりやすいところからきているのかもしれません）。また本研究ではHbA1Cが6.5%未満、空腹時血糖値が110mg/dL未満、食後2時間血糖値が180mg/dL未満という細小血管合併症に対する閾値が得られました。DCCTでは明確な閾値は得られておらず（血糖コントロールのパラメーターと合併症進展との関係が連続的であったため）、Kumamoto studyにおけるこの結果は症例数が少なかったことによるのかもしれませんが、一つの目安となる数値であり、我が国の血糖コントロールの指標の根拠ともなっています。
　本研究は大規模臨床研究というには対象者の数が少ない（110人という対象者数の根拠は示されておりません）のですが、日本人を対象とした非常に貴重な研究であることには間違いありません。

Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S, Kojima Y, Furuyoshi N, Shichiri M. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28: 103-117
（PubMedのAbstract http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=7587918）

]]> DCCTなどの研究により、血糖値をよい状態にコントロールし続けることが1型糖尿病において合併症の発症・進展を抑制することが明らかになりましたが、これが2型糖尿病の場合にもなりたつかどうかを明らかにするために行なわれた研究です。ここでは6年間の結果をまとめた報告について解説します。

DPP

2007-07-19T01:37:58Z

研究目的

　血糖値が高いことや肥満、運動不足などが糖尿病発症の危険因子として知られているが、生活習慣の改善や薬剤（メトホルミン）の投与によりこれらの危険因子に介入することで糖尿病発症を予防または遅延させることができるかどうかを調べること。

研究の対象

　25歳以上でBMIが24以上、さらに空腹時血糖値が95〜125mg/dLで75gOGTT（経口糖負荷試験）の2時間値が140〜199mg/dLの人たち。

研究の方法

　対象者を生活習慣介入群、メトホルミン群、プラセボ群の3群にランダムに割り振り、各群での糖尿病の発症について比較しました。生活習慣介入群では最低でも7％の減量と週150分の運動を目標としました。

研究期間

　1996〜2001年。

結果の概要

　平均2.8年の追跡期間で糖尿病の発症率はプラセボ群で11.0％、メトホルミン群で7.8％、生活習慣介入群で4.8％でした。プラセボ群と比較すると生活習慣介入群では58％（95％信頼区間 48〜66％）、メトホルミン群では31％（同 17〜43％）糖尿病発症率が低下していました。また生活習慣介入とメトホルミンの比較では、生活習慣介入のほうが有意に効果がありました。

　この研究についてもう少し細かくみてみましょう。

研究の対象：25歳以上でBMIが24以上、さらに空腹時血糖値が95〜125mg/dLで75gOGTTの2時間値が140〜199mg/dLの人たちを対象に米国の27の施設で実施されました。

研究の方法：対象者を生活習慣介入群、メトホルミン群、プラセボ群の3群にランダムに割り振りました。
　生活習慣介入群は、低カロリー低脂肪の食事、週150分以上の中等度の強度の運動（速歩など）で最低でも7％減量しそれを維持することを目標としました。そのために16課からなるカリキュラムが作成され、最初の24週間はケースマネージャーと1対1での指導が行なわれ、その後も月1度の個別指導やグループ指導が行なわれました。
　メトホルミン（プラセボ）群は、メトホルミン850mg（プラセボ）を1日1回服用から開始し、消化器症状がなければ1カ月後に850mg（プラセボ）を1日2回服用に増量しました。また、パンフレットと年1度の個別指導により健康な生活習慣についての指導が行なわれました。

エンドポイント

　年1回のOGTTと半年に1回の空腹時血糖検査により糖尿病を判定しました。空腹時血糖値が126mg/dL以上か75gOGTTの2時間値が200mg/dL以上の場合は6週間以内に再検査を行ない、再検査でもこの基準を超えたときに糖尿病と判定しました。
　検査日の朝はメトホルミン（プラセボ）を服用しないこと以外には、検査により介入は中断しませんでした。

結果

　1996年から1999年の間に計3234人が割り付けられました（プラセボ群1082人、メトホルミン群1073人、生活習慣介入群1079人）。ベースラインでは糖尿病の危険因子などついてこの3群はほぼ同等でした（表1）。追跡期間は平均2.8年（1.8〜4.6年）で研究終了時に対象者の99.6％が生存していました。

表1　ベースラインでの対象者の背景


対象者の背景―単位		全体 (N=3234)	プラセボ群 (N=1082)	メトホルミン群 (N=1073)	生活習慣介入群 (N=1079)
性別―人（％）
	男性	1043（32.3）	335（31.0）	363（33.8）	345（32.0）
	女性	2191（67.7）	747（69.0）	710（66.2）	734（68.0）
人種・民族―人（％）
	白人	1768（54.7）	586（54.2）	602（56.1）	580（53.8）
	黒人	645（19.9）	220（20.3）	221（20.6）	204（18.9）
	ヒスパニック	508（15.7）	168（15.5）	162（15.1）	178（16.5）
	アメリカインディアン	171（5.3）	59（5.5）	52（4.8）	60（5.6）
	アジア人	142（4.4）	49（4.5）	36（3.4）	57（5.3）
糖尿病の家族歴―人（％）		2243（69.4）	758（70.1）	733（68.3）	752（69.8）
妊娠糖尿病の既往―人（％）		353（16.1）	122（16.3）	111（15.7）	120（16.3）
年齢―歳		50.6±10.7	50.3±10.4	50.9±10.3	50.6±11.3
体重―kg		94.2±20.3	94.3±20.2	94.3±19.9	94.1±20.8
BMI		34.0±6.7	34.2±6.7	33.9±6.6	33.9±6.8
ウェスト―cm		105.1±14.5	105.2±14.3	104.9±14.4	105.1±14.8
ウェスト-ヒップ比		0.92±0.09	0.93±0.09	0.93±0.09	0.92±0.08
血糖値―mg/dL
	空腹時	106.5±8.3	106.7±8.4	106.5±8.5	106.3±8.1
	負荷後2時間値	164.6±17.0	164.5±17.1	165.1±17.2	164.4±16.8
グリコヘモグロビン―％		5.91±0.50	5.91±0.50	5.91±0.50	5.91±0.51
余暇時間の運動―MET-時/週^＊		16.3±25.8	17.0±29.0	16.4±23.9	15.5±22.1

＊ MET-時は各運動のMET値にその運動をした時間をかけて算出した。

　生活習慣介入群のうち、カリキュラム終了時（24週目）に7％以上の減量を達成していたのは半数で、研究終了時では38％でした。週150分以上の運動ができていたのは、カリキュラム終了時（24週目）で74％、研究終了時では58％でした。食事調査は1年後にだけ行なわれました。摂取エネルギーはプラセボ群で249±27kcal、メトホルミン群で296±23kcalの減少だったのに対して生活習慣介入群では450±26kcalの減少でした。ベースラインでは総カロリーの34.1％だった脂肪摂取もプラセボ群、メトホルミン群で0.8±0.2％の減少だったのに対して生活習慣介入群では6.6±0.2％の減少でした。
　メトホルミン群、プラセボ群に比べて、生活習慣介入群では体重がより減少し、運動量もより増加していました。平均の体重減少はプラセボ群で0.1kg、メトホルミン群で2.1kgだったのに対して生活習慣介入群では5.6kgでした（図1）。

図1　体重、運動量の変化

糖尿病の発症 　研究期間を通じての糖尿病の累積発症率はプラセボ群に比べて、メトホルミン群、生活習慣介入群とも低下していました。粗発症率はプラセボ群で11.0％、メトホルミン群で7.8％、生活習慣介入群で4.8％でした（図2）。プラセボ群と比較すると、生活習慣介入群では58％（95％信頼区間 48〜66％）、メトホルミン群では31％（同 17〜43％）糖尿病発症率が低下していました。生活習慣介入群ではメトホルミン群と比較しても39％（同 24〜51％）糖尿病発症率が低下していました。この結果はベースラインの因子で調整しても大きくは変わりませんでした。3年間の推定累積発症率はプラセボ群で28.9％、メトホルミン群で21.7％、生活習慣介入群で14.4％でした。これらをもとに計算すると、3年間で1人の糖尿病発症を予防するために介入が必要な人数は、生活習慣介入では6.9人、メトホルミンでは13.9人となりました。

図2　糖尿病の累積発症率

＊発症率は3群間で有意に異なる（各群間の比較でp＜0.001）

サブグループでの結果 　サブグループでの解析結果を示したものが表2です。生活習慣介入、メトホルミンの糖尿病発症抑制効果は性別や人種・民族に関わらず認められました。生活習慣介入はすべてのサブグループで有効でしたが、ベースラインでのOGTT 2時間値が低い群でより効果がありました。メトホルミンは、BMIの大きい群、空腹時血糖値の高い群でより効果がありました。生活習慣介入とメトホルミンとの比較では、高齢者とBMIの低い群で生活習慣介入のほうが有効でした。

表２　糖尿病発症率

血糖値の変化 　はじめの1年では、プラセボ群で空腹時血糖値が上昇したのに対して、生活習慣介入群とメトホルミン群では両群とも同じように低下しました。その後は3群ともほぼ同じように空腹時血糖値が上昇しました（図3上）。メトホルミン群での値が生活習慣介入群とプラセボ群の間であったこと以外はグリコヘモグロビン値も同じように変動しました（図3下）。
　年ごとに、空腹時やOGTT 2時間での血糖値が正常な人の割合を示したのが図4です。空腹時血糖値に関しては生活習慣介入群とメトホルミン群の効果は同様でしたが、OGTT 2時間値については生活習慣介入のほうがより効果がありました。

図3　空腹時血糖値、グリコヘモグロビンの変化

図４　正常血糖値の人の割合

有害事象 消化器症状はメトホルミン群で多く、筋骨格系の症状（ほとんどが筋肉痛、関節痛、関節炎）は生活習慣介入群で多く発生しました（表3）。入院や死亡はどの群でも同様で、この研究のために死亡したと考えられるものはありませんでした。

表3　有害事象


		プラセボ群	メトホルミン群	生活習慣介入群
消化器症状（100人・年あたり）		30.7	77.8^＊	12.9^＊
筋骨格系の症状（100人・年あたり）		21.1	20.0	24.1^＊
入院
	1回以上入院した人の割合（％）	16.1	15.9	15.6
	入院受療率（100人・年あたり）	7.9	8.4	8.0
	入院期間（日数）	3	3	3
死亡（100人・年あたり）		0.16	0.20	0.10

＊プラセボ群との比較で p＜0.0167

研究結果がもたらしたもの

　本研究により、生活習慣改善、メトホルミンともに糖尿病発症を予防または遅延させる効果があることがわかりました。またその効果は性別、人種・民族によらずほぼ一定でした。
　本研究の結果を基にして糖尿病発症予防を行なうに当たっては、以下のように、監修者は若干の問題点もあると考えます。
　血糖値が高いことが糖尿病発症の危険因子であると考え、本研究ではメトホルミンで血糖値を下げることによる糖尿病発症予防効果を調べました^*1。しかしメトホルミンのウォッシュアウト期間を設けられなかったため、本当に糖尿病発症が予防できたのか、それとも単に薬で血糖値が低下しているのを見ていただけなのかははっきりしません。メトホルミンは主に空腹時血糖値に効果がある薬であり、図4で1〜3年目では負荷後の血糖値が正常な人の割合がプラセボ群とメトホルミン群とであまり差がないことからも後者の可能性もありうると思われます^*2。
　また、生活習慣改善によりプラセボと比較して58％、メトホルミンと比較しても39％の糖尿病発症率の低下が認められましたが、本研究での生活習慣改善プログラムは1対1での対面指導を中心とした相当に強力なものであり、多数の人を対象に行なうことは困難だと考えられます。
　しかし、生活習慣改善や薬物により糖尿病発症が抑えられたことは、今後さらに増え続けると予想されている糖尿病に対して一つの有効な対策を示すものです。また、生活習慣改善により糖尿病発症が予防でき、その効果は薬剤によるものよりも大きかったことは、糖尿病予防における生活習慣の重要性を示しています。

*1 薬物による糖尿病発症予防の大規模研究としては他にSTOP-NIDDM〔Lancet. 2002;359:2072-7〕というものがあります。こちらはアカルボースという主として食後血糖に効く薬剤による試験で、やはり糖尿病発症予防効果が認められました。
*2 DPP終了後に行われたウォッシュアウト試験〔Diabetes Care 2003;26:977-980〕では、単なる薬の効果（内服中止とともに消えてしまう効果）はメトホルミンの糖尿病予防効果のうちの26％と報告されています。

Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM; Diabetes Prevention Program Research Group.
Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin.
The New England Journal of Medicine. 2002;346:393-403.Abstract(PubMed)

参考サイト http://www.bsc.gwu.edu/dpp/index.htmlvdoc
生活習慣介入に使用したテキストなどの各種資料を見ることができます。]]> 。

EDIC

2007-02-25T00:48:54Z

研究目的

　前回ご紹介した調査により、よい血糖コントロールによる細小血管合併症の発症・進行抑制効果は長期にわたって持続することがわかりましたが、では、よい血糖コントロールの長期にわたる心血管疾患への効果はどうなのか、これについて調べました。

研究の対象

　DCCT終了後、従来療法群だった患者さんにも強化療法を開始するよう勧め、全員の患者さんは主治医のもとに戻りました。このうちDCCTで従来療法群だった患者さん688人と強化療法群だった患者さん687人の計1375人を対象として調査が行なわれました。

研究の方法

　患者さんの経過を、DCCT終了時から引き続いて長期間にわたって観察し、心血管疾患の発症につき比較しました。

研究期間

　1994年〜。

結果の概要

　心血管疾患の発症は、DCCTで強化療法だった群で有意に抑制されていました。
　研究結果をもう少し細かくみてみましょう。

血糖コントロール

　両群の治療方法の差は徐々になくなり、11年目には強化療法群だった患者さんの97％と従来療法群だった患者さんの94％が強化療法を行なっていました。
　DCCT開始時点での患者さんのHbA1cは両群とも約9％でしたが、DCCT期間中に強化療法群は血糖コントロールが改善し、DCCT終了時には両群のHbA1cの平均値は強化療法群で7.4％、従来療法群で9.1％でした。EDIC開始後両群の差は小さくなり、11年目には強化療法だった群で7.9％、従来療法だった群で7.8％となっていました。
　EDICの11年間で平均したHbA1cは強化療法だった群で8.0％、従来療法だった群で8.2％でした。

アウトカム

　主要アウトカムは初回の心血管イベント（非致死的な心筋梗塞または脳卒中、心血管疾患による死亡、狭心症）までの時間

　DCCTのベースラインでは当時の基準で高血圧や高脂血症の人はおらず、微量アルブミン尿の人もわずか5％でした。また従来療法群の収縮期血圧がわずかに高かった（113mmHg と 115mmHg）以外には、強化療法群と従来療法群の間で心血管疾患のリスク因子に有意な差はありませんでした。
　DCCT終了時には、強化療法群と従来療法群の間で、心血管疾患のリスク因子に差ができていました。微量アルブミン尿（7％と13％）、アルブミン尿（1％と3％）は従来療法群で多くなっており、HbA1cも従来療法群の方が高値でした（7.4％と9.1％）。
　EDIC 11年目では、微量アルブミン尿（9％と17％）、アルブミン尿（2％と6％）はやはり従来療法群で多く、血清クレアチニン値が2mg/dL以上の人も従来療法群で多くなっていました（0と2％）。
　心血管疾患の他のリスク因子については、DCCT終了時、EDIC 11年目とも両群間でほとんど差はありませんでした。
　EDIC 11年目では、両群間のHbA1cの差はわずか0.1％になっていました（7.9％と7.8％）。

　平均17年の追跡期間の間に、強化療法だった群で31人の患者さんに46回の、従来療法だった群で52人の患者さんに98回のイベントが発生しました。発生率は患者さん100人年あたり、それぞれ0.38と0.80でした（p=0.007）。主要アウトカムのそれぞれのイベントでみると、有意な差ではありませんでしたが、強化療法群ではすべてのイベントで発症が低下していました（表1）。

表1　強化療法群、従来療法群での心血管疾患イベント

発症イベント

強化療法群

従来療法群

イベント数

イベント発症患者数 *

初回のイベント数

イベント数

イベント発症患者数 *

初回のイベント数

心血管疾患による死亡

非致死的な心筋梗塞

無症候性心筋梗塞

血行再建

狭心症

非致死的な脳卒中

全ての心血管イベント

非致死的な心筋梗塞
　または脳卒中、心血
　管疾患による死亡

＊複数のイベントをおこした患者さんを含む

　心血管疾患の初回のイベントの累積発症率でみると、強化療法だった群では、従来療法だった群に比べて、42％の低下が認められました（p=0.02）（図1）。非致死的な心筋梗塞、脳卒中、心血管疾患による死亡、の初回のイベントでみると、強化療法だった群では、従来療法だった群に比べて、これらのイベントの累積発症率は57％低下していました（p=0.02）（図2）。

図1　心血管疾患の初回のイベントの累積発症率

図2　非致死的な心筋梗塞、脳卒中、心血管疾患による死亡、の初回のイベント累積発症率

　前述のように、強化療法群と従来療法群ではDCCT期間中に心血管疾患の危険因子に差ができていました。この点を考慮して、DCCT期間中の心血管疾患の危険因子の時間変化の影響をみたものが表2です。
　ベースラインでの因子を調整しただけ（時間依存性を無視）の場合は、強化療法群のリスクは従来療法群の0.53倍（p=0.005）でした。微量アルブミン尿、アルブミン尿は心血管疾患と有意に関連しており、時間依存性を考慮すると微量アルブミン尿、アルブミン尿のある場合はない場合に比べて心血管疾患のリスクが2.5倍以上になっていました。このため強化療法群で心血管疾患のリスクが低下した理由として、強化療法群での微量アルブミン尿、アルブミン尿の抑制が考えられましたが、これらを調整してもまだ強化療法群では有意に心血管疾患のリスクが低下しており、強化療法群でのリスク低下のうち微量アルブミン尿、アルブミン尿の抑制によるものは一部であることがわかりました。

　HbA1c値も心血管疾患と有意に関連しており、時間依存性を考慮するとHbA1c値の10％の低下（例えば8.0％から7.2％）により、心血管疾患のリスクは0.8倍となり、20％の低下となっていました（p<0.001）。HbA1cの時間依存性を調整すると強化療法群と従来療法群の差は有意ではなくなり（p=0.61）、強化療法群でのリスク低下の大部分はHbA1c値の変化によるものであることがわかりました。

表2　心血管疾患危険因子の時間変化の効果とその強化療法群の効果への影響

時間依存因子

時間依存因子の効果

強化療法群のリスク
（時間依存因子を調整）

ハザード比
（95％信頼区間）

p値

ハザード比
（95％信頼区間）

p値

なし

―

0.53（0.34〜0.83）

0.005

腎疾患

2.99（0.72〜12.5）

0.20

0.54（0.34〜0.84）

0.006

微量アルブミン尿

2.93（1.85〜4.65）

＜0.001

0.62（0.39〜0.97）

0.04

アルブミン尿

2.57（1.36〜4.88）

0.009

0.83（0.37〜0.91）

0.02

平均HbA1c値

10％上昇ごと

1.25（1.10〜1.43）

＜0.001

0.84（0.43〜1.64）

0.61

10％低下ごと

0.80（0.70〜0.91）

＜0.001

＊DCCTベースラインでのHbA1c、年齢、コレステロール値、喫煙で調整

　心血管疾患のリスクに影響することがわかっている薬剤については、EDIC 11年目で従来療法群にβ遮断薬が多かった（7％と3％）以外には両群間で有意な差はありませんでした。
　強化療法群、従来療法群を問わず、心血管疾患を発症した人と、しなかった人のベースラインでの因子を比較したものが表3です。年齢、罹病期間、網膜症、喫煙、BMI、総コレステロール、LDLコレステロール、HbA1c、尿中アルブミン排泄、従来療法群への割付、が心血管疾患の発症と関連していました。

表3　心血管疾患を発症した人と、しなかった人のDCCTベースラインでの因子の比較

検査値など

発症しなかった人
（N=1358）

発症した人
（N=83）

p値

強化療法群の割合

0.02

男性の割合

0.39

網膜症がある人の割合

0.014

年齢

27±7

31±6

＜0.001

糖尿病の罹病期間

6±4

7±5

0.03

BMI

23.3±2.8

24.0±2.8

0.05

収縮期血圧

114±12

116±11

0.10

拡張期血圧

73±9

0.43

血清クレアチニン

0.81±0.15

0.78±0.14

0.08

総コレステロール

175±33

194±34

＜0.001

HDLコレステロール

51±12

50±13

0.78

LDLコレステロール

109±29

127±29

＜0.001

中性脂肪

80.9±47.5

87.6±47.2

0.039

尿中アルブミン排泄率

15.7±18.5

19.3±22.8

0.02

尿中アルブミン排泄率が40mg/24h 以上

0.016

HbA1c

9.0±1.6

9.5±1.8

0.014

喫煙する人の割合

＜0.001

自律神経（R-R間隔の変化）

47.9±22.2

43.3±19.0

0.17

心拍数

68±11

70±12

0.07

心筋梗塞の家族歴（両親）

＜0.001

（±は平均値±標準偏差）

研究結果がもたらしたもの

　DCCTで強化療法だった群では、その後の血糖コントロールに差がなくなっても、引き続き細小血管合併症が抑制されていました（EDIC-1参照）。今回の報告では、心血管疾患についても同様の抑制効果が持続することがわかりました。高血圧、高脂血症などのリスクのない患者さんを対象に行なわれたこともありますが、非致死的な心筋梗塞または脳卒中、心血管疾患による死亡という重篤なアウトカムのリスクが57％減少したという本研究の結果は、コレステロールや血圧を低下させた他の研究による結果を上回っています。
　DCCT/EDICの結果は、血糖コントロールの結果はすぐに目に見える形で明らかにはならないが、よい血糖コントロールを続けていれば次第に効果が現れ、またその結果は長く続くこと、さらに悪い血糖コントロールの結果はなかなか改善しないこと、を示しています。なるべく早くよい血糖コントロールを達成し、維持することが重要です。

Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, Raskin P, Zinman B; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications （DCCT/EDIC） Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. The New England Journal of Medicine. 2005;353:2643-53. Abstract（PubMed）

]]> EDICはDCCT終了後に、従来療法群だった患者さんにも強化療法を開始するよう勧めて、その後の経過を長期間にわたり観察した研究です。前回は網膜症を中心とする細小血管合併症の結果についてでしたが、今回は2005年に発表された心血管疾患についての結果について解説します。

EDIC

2006-09-03T06:43:50Z

研究目的

　よい血糖コントロールによる合併症の発症・進行抑制効果が、その後も持続するかどうかを調べる。

研究の対象

　DCCT終了後、従来療法群だった患者さんにも強化療法を開始するよう勧めて、全患者さんは主治医のもとに戻りました。このうちDCCTで従来療法群だった患者さん688人と強化療法群だった患者さん687人の計1375人を対象として行なわれました。

研究の方法

　患者さんの経過を、DCCT終了時から引き続いて4年間観察し、合併症の現れ方や血糖コントロールの状態などを比較しました。

研究期間

　1994年〜。

結果の概要

　DCCT期間中についた両群間のHbA1cの差は、1年目で小さくなりその後もあまり差がない状態が続きました。しかし網膜症が悪化した患者さんや尿中アルブミンが増加した患者さんはDCCTで強化療法だった群で有意に抑制されていました。
　研究結果をもう少し細かくみてみましょう。

血糖コントロール

　4年目には強化療法群だった患者さんの95％と従来療法群だった患者さんの75％が強化療法を行なっていました。
　DCCT開始時点での患者さんのHbA1cは両群とも約9％でしたが、DCCT期間中に強化療法群は血糖コントロールが改善し、EDIC開始時(DCCT終了時)には両群のHbA1cの中央値は強化療法群で7.2％、従来療法群で9.1％でした。EDIC開始後両群の差は小さくなり、1年後には強化療法だった群で7.7％、従来療法だった群で8.1％となり、その後も統計的には有意ではあるもののあまり差のない状態が続きました。
　EDICの4年間で平均したHbA1cは強化療法だった群で7.9％、従来療法だった群で8.2％でした(図1)。

図1　HbA1cの推移

箱は25〜75％点の範囲、横棒は中央値、+は平均値

網膜症

図2　網膜症が悪化した患者さんの割合

　EDIC 4年目に検査を受けた1208名を対象に、網膜症の進行状態をDCCTと同様に評価しました。
　EDIC 4年目ではDCCT開始時と比較して網膜症の悪化が見られた患者さんは従来療法だった群で49％、強化療法だった群で18％となり、DCCT終了時の網膜症の程度を調整すると強化療法だった群で75％のリスク低下が見られました。また増殖網膜症、黄斑浮腫、光凝固のいずれについても強化療法だった群で有意なリスク低下が見られました(図2)。
　DCCTでの強化療法の、EDIC期間中の効果をよりはっきりと見るために、DCCT終了時からの網膜症の悪化で見たものが表1です。網膜症が悪化した患者さんは、従来療法だった群で581名中21％、強化療法だった群で596名中6％でした。DCCT終了時の網膜症の程度によらず、強化療法だった群でリスクの低下が認められ、DCCT終了時の網膜症の程度を調整すると全体では72％のリスク低下が見られました。
　1〜3年目までの検査を受けた患者さんを含めて、網膜症の悪化を1年ごとに見てみると、従来療法だった群と強化療法だった群の差は年ごとに開いていき、4年目では強化療法だった群で70％のリスク低下となっていました(図3)。
　網膜症の悪化の内容を詳しく見たものが表2です。例えば重度の非増殖性網膜症以上に悪化した人は従来療法だった群で556名中10％、強化療法だった群で589名中2％であり、DCCT終了時の網膜症の程度を調整すると76％のリスク低下が見られました。
　EDICの4年間でレーザー治療が必要になったのは従来療法だった群で6％だったのに対して、強化療法だった群ではわずか1％でした。

表１　DCCT終了時からEDIC開始４年目までの網膜症の進行
（DCCT終了時の網膜症の病期別）

DCCT 終了時の網膜症の病期

患者数^※１

網膜症の進行した患者
さんの割合（％）^※２

リスクの減少（％）^※３
（95％信頼区間）

全病期

75(64〜83)　p＜0.001*

従来療法群

581

強化療法群

596

網膜症なし

66(26〜84)　p＝0.006

従来療法群

109

強化療法群

173

毛細血管瘤のみ

76(49〜88)　p＜0.001

従来療法群

184

強化療法群

233

軽度の非増殖性網膜症

83(60〜93)　p＜0.001

従来療法群

178

強化療法群

132

中等度以上の非増殖性網膜症

60(18〜80)　p＝0.012

従来療法群

110

強化療法群

調整後^※４

72(59〜81)　p＜0.001


※１	DCCT期間中にレーザー治療を受けた患者は除外した
※２	DCCT終了時からEDIC４年目までに、３段階以上進行した場合に'網膜症の進行'と判定した
※３	従来療法群に対する強化療法群のリスク減少率
※４	DCCT終了時の網膜症の重症度を調整

表２　DCCT終了時からEDIC開始４年目までの網膜症の進行
（網膜症の各病期への進行）

網膜症の病期

患者数

各病期へ進行した　　
患者さんの割合（％）

リスクの減少（％）^※
（95％信頼区間）

重度の非増殖性網膜症

76(52〜88)　p＜0.001

従来療法群

556

強化療法群

589

増殖性網膜症

74(46〜87)　p＜0.006

従来療法群

564

強化療法群

590

臨床的に有意な黄斑浮腫

77(52〜89)　p＜0.001

従来療法群

564

強化療法群

582

レーザー治療

77(45〜91)　p＝0.002

従来療法群

544

強化療法群

575


※	DCCT終了時点での網膜症の重症度を調整した、従来療法群に対する強化療法群のリスク減少率

図3　DCCT終了時からの網膜症の累積進行率

腎症

　EDIC3〜4年目に検査を受けた1302名を対象に、尿中アルブミンとクレアチニンクリアランスを評価しました。
　微量アルブミン尿（1日の尿中アルブミン排泄量が40mg以上〈毎分28μg以上〉）に進行した患者さんは、従来療法だった群で573名中11％、強化療法だった群で601名中5％となり、53％のリスクの低下を認めました。
　アルブミン尿（1日の尿中アルブミン排泄量が300mg以上〈毎分208μg以上〉）の発症も、強化療法だった群で86％のリスクの低下を認め、DCCT終了時に正常アルブミン排泄（１日の尿中アルブミン排泄量が40mg未満）だった患者さんと微量アルブミン尿だった患者さんで同様の結果でした。クレアチニンクリアランスが低下した患者さんは両群ともほとんどいませんでした。(表3)

網膜症悪化と血糖コントロールとの関係

　両群ともEDIC期間中の網膜症の悪化はDCCTとEDIC期間中のHbA1cと関係していました。網膜症悪化のリスクはHbA1cが1％上がるごとに、従来療法だった群では2.8倍ずつ、強化療法だった群では2.6倍ずつ上昇していました。

表３　DCCT終了時からEDIC開始４年目までの腎症の進行

腎臓の病期^※１

患者数

各状態へ進行した患者さんの割合（％）

リスクの減少（％）^※２
（95％信頼区間）

微量アルブミン尿
（尿中アルブミン排泄率＞28μg/分）

53(26〜70)　p＝0.002

従来療法群

573

強化療法群

601

アルブミン尿
（尿中アルブミン排泄率＞208μg/分）

86(60〜95)　p＜0.001

全患者

従来療法群

637

強化療法群

639

DCCT終了時に尿中アルブミン排泄率が28μg/分未満

92(39〜99)　p＜0.001

従来療法群

573

強化療法群

601

DCCT終了時に尿中アルブミン排泄率が29〜208μg/分

80(27〜95)　p＝0.006

従来療法群

強化療法群


※１	測定はEDIC開始３年目と４年目に実施（各年それぞれ患者数の約50％ずつを測定）
※２	DCCT終了時点での尿中アルブミン排泄率で調整した旧従来療法群に対する旧強化療法群のリスク減少率

研究結果がもたらしたもの

　DCCTで従来療法だった群と強化療法だった群の血糖コントロールは、EDICの期間中はあまり差がありませんでした。DCCTでは強化療法群で著明な合併症抑制が見られましたが、合併症抑制の程度は血糖コントロールと関係していたため、血糖コントロールにあまり差がなかったEDICでは合併症発症の差も小さくなることが予想されました。しかし、予想に反して、DCCTで強化療法だった群ではその後のEDIC期間中も合併症が少ない状態が続きました。強化療法群ではDCCT終了時に7.2％だったHbA1cが7.9％に上昇してしまいましたが、合併症抑制効果はDCCT期間中と同様に維持されていました。一方従来療法群ではHbA1cが9.1％から8.2％に改善したにもかかわらず、DCCT期間中と比べて合併症の発症は抑制されませんでした。（図2, 図3およびDCCTの網膜症発症のグラフを参照）
　DCCTでは強化療法群の合併症抑制効果は研究開始後3〜4年の間ははっきりしませんでした。今回の研究ではDCCTでの強化療法群の合併症抑制効果は、HbA1cが上昇してしまったにもかかわらず少なくとも4年間は維持されることが示されました。
　これらの研究は、血糖コントロールの結果はすぐに目に見える形で明らかにはならないが、よい血糖コントロールを続けていれば次第に効果が現れ、またその結果は長く続くことを示しています。

The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. The New England Journal of Medicine. 2000;342:381-389.Abstract(PubMed)

]]> EDICはDCCT終了後に、従来療法群だった患者さんにも強化療法を開始するよう勧めて、その後の経過を長期間にわたり観察した研究です。ここでは4年目までの結果をまとめた報告について解説します。

DCCT

2006-03-16T09:14:51Z

研究目的　血糖値を正常に近付けることで、糖尿病による血管合併症の発症・進行を予防できるかどうかを調べる。

研究の対象

　アメリカとカナダの13歳〜39歳の1型糖尿病の患者さん1,441人。このうち、網膜症、腎症ともになく(1日の尿中アルブミン排泄量が40mg未満）、罹病期間が1〜5年の患者さん726人が網膜症の発症を抑制できるかどうかを調べる「一次予防群」の、また単純網膜症があり、1日の尿中アルブミン排泄量が200mg未満で、罹病期間1〜15年の患者さん715人がすでに発症している網膜症の進行を抑制できるかどうかを調べる「二次介入群」の対象となりました。

研究開始時点での患者さんの背景

検査値など		一次予防群		二次介入群
検査値など		従来療法群	強化療法群	従来療法群	強化療法群
対象数（人）		378	348	352	363
年齢（歳）		26±8	27±7	27±7	27±7
青年層（13〜18歳）の割合（％）		19	16	9	10
男性の割合（％）		54	49	54	53
白人の割合（％）		96	96	97	97
罹病期間（年）		2.6±1.4	2.6±1.4	8.6±3.7	8.9±3.8
インスリン使用量（U/kg/日）		0.62±0.26	0.62±0.25	0.71±0.24	0.72±0.23
HbA1C（％）		8.8±1.7	8.8±1.6	8.9±1.5	9.0±1.5
平均血糖値（mg/dL）		229±80	234±86	232±78	234±81
血圧（mmHg）
	収縮期	114±12	112±11	116±12	114±12
	拡張期	72±9	72±9	73±9	73±9
体重（標準体重比〈％〉）		103±14	103±13	105±13	104±12
喫煙者率（％）		17	19	19	18
総コレステロール（mg/dL）		173±35	176±33	179±32	178±33
中性脂肪（mg/dL）		77±57	75±41	87±44	87±45
HDL-コレステロール（mg/dL）		51±13	52±13	49±11	49±12
LDL-コレステロール（mg/dL）		106±30	109±29	112±28	112±29
網膜症のない人の割合（％）		100	100	0	0
毛細血管瘤だけ見られる人の割合（％）		0	0	58	67
非増殖性網膜症のある人の割合（％）
	軽症	0	0	23	18
	中等症	0	0	19	15
尿中アルブミン排泄量（mg/24時間）		12±8	12±9	19±24	21±25
クレアチニンクリアランス（mL/分）		127±28	127±30	130±30	128±31
神経障害の所見がある人の割合（％）		2.1	4.9	9.4	9.4

研究の方法

　一次予防群、二次介入群それぞれで、患者さんを従来療法群と強化療法群にランダムに割り振りました。従来療法群はこの調査が行われたころの標準的な治療(1日に1ないし2回のインスリン注射)を続け、強化療法群は1日3回以上のインスリン注射またはCSII(持続皮下インスリン注入療法)による、いわゆる強化インスリン療法により血糖値の正常化を目指しました。そして、両群の患者さんの経過を観察し、合併症の現れ方や血糖コントロールの状態などを比較しました。

研究期間

　1983〜1993年。

結果の概要

　平均6年半にわたる研究期間で、一次予防群、二次介入群のいずれにおいても、強化療法群で合併症が抑制されました。また強化療法群のほうが、血糖コントロールも良好に保たれていました。その反面、強化療法では低血糖が起きやすくなることが示されました。
　研究結果をもう少し細かくみてみましょう。

網膜症：網膜症の進行状態を25段階に分類して評価し、6カ月おきに行う眼底検査で経過を追いました。

発症予防(一次予防)の効果：網膜症を発症した人の割合は、最初の3年間は強化療法群と従来療法群との間で差はありませんでしたが、3年を過ぎたころから強化療法群のほうが少なくなり、その差は経過とともに広がっていきました。最終的には強化療法群では従来療法群に比べて、網膜症発症のリスクが76％低下していました。
進行予防（二次介入）の効果：意外なことに最初の2年間は、網膜症が進行した人の割合は従来療法群よりも強化療法群のほうが多くなりました。しかし3年目からは逆転し、経過とともに差は広がり、最終的には強化療法群では従来療法群に比べて網膜症進行のリスクは54％低下していました。

腎症：微量アルブミン尿（1日の尿中アルブミン排泄量が40mg以上）の発症率と、アルブミン尿（1日の尿中アルブミン排泄量が300mg以上）の発症率で比較されました。

一次予防群での結果：微量アルブミン尿を発症した人の割合も、網膜症の場合と同じように最初のうちは両群間であまり差はありませんでした。しかし徐々に強化療法群の方が少なくなり、その差は経過とともに広がり、最終的には微量アルブミン尿発症のリスクは強化療法群では従来療法群よりも34％低下していました。また、調査期間中にアルブミン尿にまで進行してしまった人は強化療法群、従来療法群ともにほとんどなく、両者に有意な差（統計的に意味のある差）は認められませんでした。
二次介入群での結果：微量アルブミン尿発症のリスクは、強化療法群では従来療法群に比べて43％低下していました。一次予防群ではほとんどみられなかったアルブミン尿の発症も二次介入群では強化療法群、従来療法群ともにみられ、その発症リスクはやはり強化療法群のほうが56％低下していました。

研究開始から5年後の神経障害の頻度の差

神経障害：臨床的に明らかな神経障害の症状があることや末梢神経の伝導速度の異常が認められることなどから神経障害の発症を診断し、研究開始時点で神経障害のない患者さんを対象にして、その発症率が比較されました。結果は一次予防群で69％、二次介入群で57％、強化療法群のほうが従来療法群に比べて神経障害発症のリスクが低く抑えられていました。

強化療法群と従来療法群のHbA1Cの推移、
および血糖値の日内変動
(点は中央値、縦線は25から75パーセント点を表わす)

血糖コントロール：研究が始まった時点で患者さんのHbA1Cの平均は両群とも約9％でした。従来療法群は研究期間中もHbA1Cは9％前後で推移しましたが、強化療法群では研究開始後、直ちに血糖コントロールが改善し、HbA1Cの平均は7％前後に維持されました。

低血糖：重症低血糖の頻度を比較すると、強化療法群のほうが従来療法群よりも3.3倍多いという結果で(強化療法群で1人あたり年間0.62回)、より良い血糖コントロールを維持するにあたって解決しなくてはならない問題が提示されたかたちになりました。

血糖コントロールと、網膜症の進行抑制効果および重症低血糖の頻度との関係

その他（体重や大血管障害について）：研究開始後5年目で、強化療法群の患者さんは従来療法群の患者さんに比べて平均で4.6kg体重が増加していました。対象となった患者さんの年齢が比較的若かったこともあり、心臓血管イベント（狭心症や心筋梗塞の発作）の回数は強化療法群で少なかったものの有意な差はありませんでした。

強化インスリン療法による合併症リスクの低下 (従来療法との比較)

研究終了時点での合併症の発症状況

合併症の種類		一次予防群			二次介入群			両群合計
		従来療法群	強化療法群	リスクの減少	従来療法群	強化療法群	リスクの減少	リスクの減少
		100人・年あたり		%（95%信頼区間）	100人・年あたり		%（95%信頼区間）	%（95%信頼区間）
3段階以上の網膜症の進行		4.7	1.2	76 (62〜85)^＊	7.8	3.7	54 (39〜66)^＊	63 (52〜71)^＊
黄斑浮腫		―	―	―	3.0	2.0	23 (−13〜48)	26 (−8〜50)
重度の非増殖性網膜症または増殖性網膜症		―	―	―	2.4	1.1	47 (14〜67)^＊＊	47 (15〜67)^＊＊
レーザー治療^※		―	―	―	2.3	0.9	56 (26〜74)^＊	51 (21〜70)^＊＊
尿中アルブミン排泄量（mg/24時間）
	40以上	3.4	2.2	34 (2〜56)^＊＊	5.7	3.6	43 (21〜58)^＊	39 (21〜52)^＊
	300以上	0.3	0.2	44 (−124〜86)	1.4	0.6	56 (18〜76)^＊＊	54 (19〜74)^＊＊
研究開始5年後での神経障害の所見		9.8	3.1	69 (24〜87)^＊＊	16.1	7.0	57 (29〜73)^＊	60 (38〜74)^＊

　^{※：黄斑浮腫あるいは増殖性網膜症に対する初回の治療}
　＊　p≦0.002
　＊＊ p＜0.04

研究結果がもたらしたもの

　今では私たちは「糖尿病の合併症は、より良い血糖コントロールによって抑えられる」とあたり前のように思っていますが、実はこの研究結果が発表される前までは、はっきりとした科学的な根拠はなかったのです。しかしこの研究により、糖尿病の細小血管障害（三大合併症）の抑制には血糖コントロールが重要であることが明らかになりました。
　さらに、血糖コントロールがよいほど合併症の発症が少なく抑えられるということが示されました。このことから、さまざまなインスリン製剤や注入方法を駆使して、できるだけ血糖値を正常域にコントロールしようとする流れが生まれました。
　このように DCCT は糖尿病の合併症対策に明確な方向性を与えてくれましたが、それを実現するうえで低血糖の対策が欠かせないことも教えてくれました。合併症を抑えるためには血糖値をできるだけ低くしたい、ところが低血糖は起きやすくなってしまうというジレンマが生じたのです。
　現在では、超速効型のインスリンや新しいタイプの持続型インスリン（効果のピークがなくて安定した血糖降下作用を発揮するインスリン。持効型インスリン）、高性能のインスリンポンプなどが使えるようになっています。DCCT によって証明された厳格な血糖コントロールの効果を、より容易に得ることが可能な環境が整ったといえるでしょう。

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The New England Journal of Medicine. 1993;329:977-986. Abstract(PubMed)

]]> 血糖値を良い状態にコントロールし続けることが、本当に合併症の発症・進行の防止に役立つのかを明らかにするために行われた研究です。糖尿病に関する研究の中で最も代表的なものの一つです。