肥満を伴う糖尿病の患者数は日本でも増加している。その病態の解明と、新しい治療法の開発が課題となっている。

　肥満に影響している脂肪細胞には、エネルギーを貯める「白色脂肪細胞」と、エネルギーを消費する「褐色脂肪細胞」がある。

　白色脂肪細胞は皮下や内臓に分布し、体内の余分なエネルギーを脂肪として蓄積する。一方、褐色脂肪細胞は、脂肪を燃焼し熱を産生する働きをする。

　最近の研究で、ヒトの成人の褐色脂肪細胞の多くは「ベージュ脂肪細胞」であることが明らかになってきた。

　ベージュ脂肪細胞を増やす方法を明らかにし、熱産生に働く調節経路を解明することで、全身のエネルギー消費量を増やすことが、糖尿病や肥満の新たな治療法を開発できると考えられている。 　白色脂肪細胞がベージュ脂肪細胞へ分化転換する過程や、前駆脂肪細胞からベージュ脂肪細胞への分化過程を脂肪細胞の「褐色化」といいう。白色脂肪組織中にはさまざまな環境刺激によって褐色化するベージュ脂肪細胞がある。

　一方、生命活動の維持には、タンパク質や炭水化物などのほかに微量の金属元素が必要であり、「亜鉛」はそのひとつだ。亜鉛には、細胞の中で酵素や転写因子などのタンパク質と結合し、酵素を活性化したり立体構造を維持したりする働きもある。

　最近の研究で、亜鉛の輸送に関わる亜鉛トランスポーターが同定され、これを介する細胞間や臓器間の「亜鉛シグナル」が生命活動に深く関わっていることが分かってきた。

　亜鉛シグナルの健康と病気への影響は注目されているが、糖尿病などでの亜鉛や亜鉛シグナルの役割とそのメカニズムはほとんど明らかにされていない。 　そこで研究チームは、特定のタンパク質が、ベージュ脂肪細胞の出現にブレーキをかけていることを、世界で初めて解明した。そのタンパク質は、細胞内で亜鉛を輸送する「ZIP13」。

　研究チームは、通常の野生マウスとZIP13を欠損させたマウスで皮下脂肪組織を比べたところ、野生マウスでは、白色脂肪細胞が多かったのに対し、欠損マウスではベージュ脂肪細胞が多く見られ、エネルギー消費量が増加し、高脂肪食を与えても太りにくいことが明らかになった。

　ZIP13を介した亜鉛の流れが脂肪細胞の褐色化を抑制しており、さらに詳細な解析をしたところ、ZIP13を欠損した細胞ではベージュ脂肪細胞の分化過程で必要なタンパク質の蓄積が持続し、これにより脂肪細胞の褐色化の進展に必要なタンパク質が増加し、脂肪細胞が褐色化しやすくなることが判明した。

　ベージュ脂肪細胞が誘導されると、エネルギー消費量が増加し、高脂肪食を与えても、太りにくい体質になることが明らかになった。

　今回の研究により、ZIP13は前駆脂肪細胞からベージュ脂肪細胞への分化過程をコントロールしていることが分かった。 　脂肪組織のZIP13を特異的に阻害する薬剤を開発すれば、エネルギーを貯める皮下白色脂肪組織内に、エネルギーを消費するベージュ脂肪細胞を誘導することで、糖尿病や肥満に対する新たな治療法となると期待される。

　研究は、群馬大学生体調節研究所分子糖代謝制御分野の福中彩子助教と藤谷与士夫教授、順天堂大学大学院医学研究科代謝内分泌内科学の綿田裕孝教授、徳島文理大学薬学部病態分子薬理学の深田俊幸教授らの研究チームによるもので、科学誌「PLoS Genetics」に発表された。

群馬大学生体調節研究所
順天堂大学大学院医学研究科代謝内分泌内科学
Zinc transporter ZIP13 suppresses beige adipocyte biogenesis and energy expenditure by regulating C/EBP-β expression(PLoS Genetics 2017年8月30日)